Estudi prospectiu innovador: la tecnologia de metilació de l'ADNc de sang basada en PCR obre una nova era de vigilància de MRD per al càncer colorectal

Recentment, JAMA Oncology (IF 33.012) va publicar un important resultat d'investigació [1] de l'equip del Prof. Cai Guo-ring de l'Hospital de Càncer de la Universitat de Fudan i el Prof. Wang Jing de l'Hospital Renji de l'Escola de Medicina de la Universitat Jiao Tong de Xangai, en col·laboració amb KUNYUAN BIOLOGY: "Detecció precoç de Distificació Molecular i Residual Estratificat III per a la Distificació del Risc Colorat III. Càncer mitjançant la metilació de l'ADN del tumor circulant i l'estratificació del risc). Aquest estudi és el primer estudi multicèntric del món que aplica la tecnologia de metilació multigènica de l'ADNc en sang basat en PCR per a la predicció i el seguiment de la recurrència del càncer colorectal, proporcionant una via tècnica i una solució més rendibles en comparació amb els mètodes tecnològics de detecció de MRD existents, que s'espera que millorin considerablement l'ús clínic de la recurrència del càncer colorectal i la predicció de la supervivència i la supervivència significativa dels pacients. L'estudi també va ser molt avaluat per la revista i els seus editors, i es va enumerar com a document de recomanació clau en aquest número, i el professor Juan Ruiz-Bañobre d'Espanya i el professor Ajay Goel dels Estats Units van ser convidats a revisar-lo. L'estudi també va ser informat per GenomeWeb, un mitjà biomèdic líder als Estats Units.

El càncer colorectal (CRC) és un tumor maligne comú del tracte gastrointestinal a la Xina. Les dades de 2020 de l'Agència Internacional per a la Recerca del Càncer (IARC) mostren que 555.000 casos nous a la Xina representen aproximadament 1/3 del món, amb la taxa d'incidència que salta al segon lloc de càncers comuns a la Xina; 286.000 morts representen aproximadament 1/3 del món, la cinquena causa més comuna de morts per càncer a la Xina. La cinquena causa de mort a la Xina. Cal destacar que entre els pacients diagnosticats, els estadis TNM I, II, III i IV són del 18,6%, 42,5%, 30,7% i 8,2% respectivament. Més del 80% dels pacients es troben en fases mitjanes i tardanes, i el 44% d'ells presenten metàstasis distants simultànies o heterocròniques a fetge i pulmó, que afecten greument el període de supervivència, posen en perill la salut dels nostres residents i causen una gran càrrega social i econòmica. Segons les estadístiques del Centre Nacional del Càncer, l'augment mitjà anual del cost del tractament del càncer colorectal a la Xina és d'entre el 6,9% i el 9,2%, i la despesa personal en salut dels pacients en un any des del diagnòstic pot suposar el 60% dels ingressos familiars. Els pacients amb càncer pateixen la malaltia i també estan sotmesos a una gran pressió econòmica [2].
El noranta per cent de les lesions de càncer colorectal es poden eliminar quirúrgicament, i com més aviat es detecti el tumor, més alta serà la taxa de supervivència de cinc anys després de la resecció quirúrgica radical, però la taxa de recurrència global després de la resecció radical encara és d'un 30%. Les taxes de supervivència a cinc anys del càncer colorectal a la població xinesa són del 90,1%, 72,6%, 53,8% i 10,4% per als estadis I, II, III i IV, respectivament.
La malaltia residual mínima (MRD) és una de les principals causes de recurrència del tumor després d'un tractament radical. En els darrers anys, la tecnologia de detecció de MRD per a tumors sòlids ha avançat ràpidament i diversos estudis observacionals i d'intervenció han confirmat que l'estat de MRD postoperatori pot indicar el risc de recurrència postoperatòria del càncer colorectal. Les proves d'ADNc tenen els avantatges de ser no invasives, senzilles, ràpides, amb una gran accessibilitat de la mostra i superar l'heterogeneïtat del tumor.
Les directrius de la NCCN dels EUA per al càncer de còlon i les guies xineses de la CSCO per al càncer colorectal afirmen que per a la determinació del risc de recurrència postoperatòria i la selecció de quimioteràpia adjuvant en càncer de còlon, les proves d'ADNc poden proporcionar informació pronòstica i predictiva per ajudar en les decisions de tractament adjuvant per als pacients amb càncer de còlon en estadi II o III. Tanmateix, la majoria dels estudis existents se centren en les mutacions d'ADNc basades en la tecnologia de seqüenciació d'alt rendiment (NGS), que té un procés complex, un llarg termini de lliurament i un cost elevat [3], amb una lleugera manca de generalització i baixa prevalença entre els pacients amb càncer.
En el cas dels pacients amb càncer colorectal en estadi III, el seguiment dinàmic de l'ADNc basat en NGS costa fins a 10.000 dòlars per una sola visita i requereix un període d'espera de fins a dues setmanes. Amb la prova de metilació multigènica d'aquest estudi, ColonAiQ®, els pacients poden tenir un seguiment dinàmic de l'ADNc a una desena part del cost i obtenir un informe en tan sols dos dies.
Segons els 560.000 nous casos de càncer colorectal a la Xina cada any, els pacients clínics principalment amb càncer colorectal en estadi II-III (la proporció és d'aproximadament el 70%) tenen una demanda més urgent de monitorització dinàmica, llavors la mida del mercat del monitoratge dinàmic MRD del càncer colorectal arriba a milions de persones cada any.
Es pot veure que els resultats de la investigació tenen una importància científica i pràctica important. Mitjançant estudis clínics prospectius a gran escala, s'ha confirmat que la tecnologia de metilació multigènica del ctDNA en sang basada en PCR es pot utilitzar per a la predicció de la recurrència del càncer colorectal i el seguiment de la recurrència amb sensibilitat, oportunitat i rendibilitat, permetent que la medicina de precisió beneficiï més pacients amb càncer. L'estudi es basa en ColonAiQ®, una prova de metilació multigènica per al càncer colorectal desenvolupada per KUNY, el valor d'aplicació clínica del qual en el cribratge i el diagnòstic precoç ha estat confirmat per un estudi clínic central.
Gastroenterology (IF33.88), la principal revista internacional en el camp de les malalties gastrointestinals l'any 2021, va informar els resultats de la investigació multicèntrica de l'Hospital Zhongshan de la Universitat de Fudan, l'Hospital del càncer de la Universitat de Fudan i altres institucions mèdiques autoritzades juntament amb KUNYAN Biological, que va confirmar l'excel·lent rendiment de ColonAiQ® ChangAiQ®, també va explorar precoçment el diagnòstic i el cribratge precoç del càncer colorec. explora la possible aplicació en el seguiment del pronòstic del càncer colorectal.

Per validar encara més l'aplicació clínica de la metilació de l'ADNc en l'estratificació del risc, orientant les decisions de tractament i el seguiment precoç de la recurrència en el càncer colorectal en estadi I-III, l'equip d'investigació va incloure 299 pacients amb càncer colorectal en estadi I-III que es van sotmetre a cirurgia radical i van recollir mostres de sang a cada punt de seguiment (amb tres mesos de diferència) dins d'una setmana abans de la cirurgia, un mes després de la cirurgia i la teràpia sanguínia dinàmica adjuvant. prova d'ADNc.
En primer lloc, es va trobar que les proves d'ADNc podrien predir el risc de recurrència en pacients amb càncer colorectal de manera precoç, tant preoperatòriament com postoperatòriament. Els pacients positius amb ADNc preoperatori tenien una probabilitat més alta de recurrència postoperatòria que els pacients ADNc negatius preoperatoris (22,0% > 4,7%). Les proves postoperatòries primerenques d'ADNc encara van predir el risc de recurrència: un mes després de la resecció radical, els pacients amb ADNc positiu tenien 17,5 vegades més probabilitats de repetir que els pacients negatius; l'equip també va trobar que les proves combinades d'ADNc i CEA milloraven lleugerament el rendiment en la detecció de recurrència (AUC = 0, 849), però la diferència no era significativa en comparació amb les proves d'ADNc (AUC = 0, 839) sols.
L'estadificació clínica combinada amb factors de risc és actualment la base principal per a l'estratificació del risc dels pacients amb càncer, i en el paradigma actual, un gran nombre de pacients encara es repeteixen [4], i hi ha una necessitat urgent de millors eines d'estratificació ja que el sobretractament i el subtractament coexisteixen a la clínica. En base a això, l'equip va classificar els pacients amb càncer colorectal en estadi III en diferents subgrups basats en l'avaluació del risc de recurrència clínica (risc alt (T4/N2) i risc baix (T1-3N1)) i el període de tractament adjuvant (3/6 mesos). L'anàlisi va trobar que els pacients del subgrup d'alt risc de pacients positius amb ctDNA tenien una taxa de recurrència més baixa si rebien sis mesos de teràpia adjuvant; en el subgrup de baix risc de pacients positius amb ADNc, no hi va haver cap diferència significativa entre el cicle de tractament adjuvant i els resultats del pacient; mentre que els pacients amb ADNc negatiu tenien un pronòstic significativament millor que els pacients amb ADNc positiu i un període postoperatori sense recurrència (RFS) més llarg; Càncer colorectal en estadi I i estadi II de risc baix Tots els pacients amb ADNc negatiu no van tenir recurrència en dos anys; per tant, s'espera que la integració de l'ADNc amb les característiques clíniques optimitzi encara més l'estratificació del risc i predigui millor la recurrència.

Figura 1. Anàlisi d'ADNc de plasma a POM1 per a la detecció precoç de la recurrència del càncer colorectal
Els resultats addicionals de les proves d'ADNc dinàmics van mostrar que el risc de recurrència era significativament més gran en pacients amb proves d'ADNc dinàmics positius que en pacients amb ADNc negatiu durant la fase de seguiment de la recurrència de la malaltia després del tractament definitiu (després de la cirurgia radical + teràpia adjuvant) (Figura 3ACD) i que l'ADNc pot indicar la recurrència del tumor fins a la possibilitat de la imatge fins a la figura 230. de detecció precoç de la recurrència de la malaltia i intervenció oportuna.

Figura 2. Anàlisi d'ADNc basat en una cohort longitudinal per detectar la recurrència del càncer colorectal

"Un gran nombre d'estudis de medicina translacional en càncer colorectal lideren la disciplina, especialment les proves de MRD basades en ctDNA demostren un gran potencial per millorar la gestió postoperatòria dels pacients amb càncer colorectal permetent l'estratificació del risc de recurrència, orientant les decisions de tractament i el seguiment precoç de la recurrència.

L'avantatge d'escollir la metilació de l'ADN com a marcador de MRD nou sobre la detecció de mutacions és que no requereix un cribratge de seqüenciació del genoma complet dels teixits tumorals, s'utilitza directament per a proves de sang i evita resultats falsos positius a causa de la detecció de mutacions somàtiques originades en teixits normals, malalties benignes i hematopoiesi clonal.
Aquest estudi i altres estudis relacionats confirmen que la prova de MRD basada en ctDNA és el factor de risc independent més important per a la recurrència del càncer colorectal en estadi I-III i es pot utilitzar per ajudar a guiar les decisions de tractament, inclosa la "escalada" i la "reducció" de la teràpia adjuvant.
El camp de la MRD està evolucionant ràpidament amb una sèrie d'assajos innovadors, altament sensibles i específics basats en l'epigenètica (metilació de l'ADN i fragmentòmica) i la genòmica (seqüenciació dirigida ultraprofunda o seqüenciació del genoma sencer). Esperem que ColonAiQ® continuï organitzant estudis clínics a gran escala i es pugui convertir en un nou indicador de les proves de MRD que combinen accessibilitat, alt rendiment i assequibilitat i que es puguin utilitzar àmpliament en la pràctica clínica habitual".
Referències
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stadi I to III Colorrectal Cancer via Circulating Tumor DNA Meethylation. JAMA Oncol. 20 d'abril de 2023.
[2] "La càrrega de la malaltia del càncer colorectal a la població xinesa: ha canviat en els darrers anys?, Chinese Journal of Epidemiology, vol. 41, núm. 10, octubre de 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Seqüenciació dirigida de nova generació d'ADN de tumors circulants per fer un seguiment de la malaltia residual mínima en càncer de còlon localitzat. Ann Oncol. 1 de novembre de 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refinació de la teràpia adjuvant per al càncer de còlon no metastàtic, nous estàndards i perspectives. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.