中文网站
Recentment, JAMA Oncology (IF 33.012) ha publicat un important resultat de recerca [1] de l'equip del professor Cai Guo-ring de l'Hospital Oncològic de la Universitat de Fudan i el professor Wang Jing de l'Hospital Renji de la Facultat de Medicina de la Universitat Jiao Tong de Xangai, en col·laboració amb KUNYUAN BIOLOGY: "Detecció precoç de malalties residuals moleculars i estratificació del risc per al càncer colorectal en estadis I a III mitjançant la metilació de l'ADN tumoral circulant i l'estratificació del risc". Aquest estudi és el primer estudi multicèntric del món que aplica la tecnologia de metilació multigènica del ctDNA en sang basada en PCR per a la predicció i el seguiment de la recurrència del càncer colorectal, proporcionant una via tècnica i una solució més rendibles en comparació amb els mètodes tecnològics de detecció de MRD existents, cosa que s'espera que millori considerablement l'ús clínic de la predicció i el seguiment de la recurrència del càncer colorectal, i millori significativament la supervivència i la qualitat de vida dels pacients. L'estudi també va ser molt ben avaluat per la revista i els seus editors, i va ser catalogat com a article clau de recomanació en aquest número, i el professor Juan Ruiz-Bañobre d'Espanya i el professor Ajay Goel dels Estats Units van ser convidats a revisar-lo. L'estudi també va ser publicat per GenomeWeb, un mitjà de comunicació biomèdic líder als Estats Units.
El càncer colorectal (CCR) és un tumor maligne comú del tracte gastrointestinal a la Xina. Les dades de l'Agència Internacional per a la Recerca del Càncer (IARC) del 2020 mostren que 555.000 casos nous a la Xina representen aproximadament 1/3 del món, amb una taxa d'incidència que ha augmentat fins al segon lloc dels càncers comuns a la Xina; 286.000 morts representen aproximadament 1/3 del món, classificant-se com la cinquena causa més comuna de morts per càncer a la Xina. La cinquena causa de mort a la Xina. Cal destacar que, entre els pacients diagnosticats, els estadis TNM I, II, III i IV representen el 18,6%, 42,5%, 30,7% i 8,2% respectivament. Més del 80% dels pacients es troben en estadis mitjans i tardans, i el 44% d'ells tenen metàstasis distants simultànies o heterocròniques al fetge i al pulmó, que afecten greument el període de supervivència, posen en perill la salut dels nostres residents i causen una forta càrrega social i econòmica. Segons les estadístiques del Centre Nacional del Càncer, l'augment mitjà anual del cost del tractament del càncer colorectal a la Xina és d'entre el 6,9% i el 9,2%, i la despesa sanitària personal dels pacients en el termini d'un any des del diagnòstic pot representar fins al 60% dels ingressos familiars. Els pacients de càncer pateixen la malaltia i també estan sota una gran pressió econòmica [2].
El noranta per cent de les lesions de càncer colorectal es poden extirpar quirúrgicament, i com més aviat es detecti el tumor, més alta serà la taxa de supervivència a cinc anys després de la resecció quirúrgica radical, però la taxa de recurrència global després de la resecció radical continua sent d'aproximadament el 30%. Les taxes de supervivència a cinc anys del càncer colorectal a la població xinesa són del 90,1%, 72,6%, 53,8% i 10,4% per a les etapes I, II, III i IV, respectivament.
La malaltia residual mínima (MRM) és una de les principals causes de recurrència tumoral després d'un tractament radical. En els darrers anys, la tecnologia de detecció de MRM per a tumors sòlids ha avançat ràpidament, i diversos estudis observacionals i intervencionistes de gran abast han confirmat que l'estat de la MRM postoperatòria pot indicar el risc de recurrència postoperatòria del càncer colorectal. Les proves d'ADNc tenen els avantatges de ser no invasives, senzilles, ràpides, amb una alta accessibilitat a la mostra i de superar l'heterogeneïtat tumoral.
Les directrius del NCCN dels EUA per al càncer de còlon i les directrius del CSCO xineses per al càncer colorectal estableixen que, per a la determinació del risc de recurrència postoperatòria i la selecció de quimioteràpia adjuvant en el càncer de còlon, les proves del ctDNA poden proporcionar informació pronòstica i predictiva per ajudar en les decisions de tractament adjuvant per a pacients amb càncer de còlon en estadi II o III. Tanmateix, la majoria dels estudis existents se centren en mutacions del ctDNA basades en tecnologia de seqüenciació d'alt rendiment (NGS), que té un procés complex, un llarg termini de lliurament i un cost elevat [3], amb una lleugera manca de generalització i baixa prevalença entre els pacients amb càncer.
En el cas dels pacients amb càncer colorectal en estadi III, la monitorització dinàmica del ctDNA basada en NGS costa fins a 10.000 dòlars per una sola visita i requereix un període d'espera de fins a dues setmanes. Amb la prova de metilació multigènica d'aquest estudi, ColonAiQ®, els pacients poden tenir una monitorització dinàmica del ctDNA a una dècima part del cost i obtenir un informe en tan sols dos dies.
Segons els 560.000 nous casos de càncer colorectal a la Xina cada any, els pacients clínics, principalment amb càncer colorectal en estadi II-III (la proporció és d'aproximadament el 70%), tenen una demanda més urgent de monitorització dinàmica, i la mida del mercat de la monitorització dinàmica MRD del càncer colorectal arriba a milions de persones cada any.
Es pot veure que els resultats de la recerca tenen una importància científica i pràctica important. A través d'estudis clínics prospectius a gran escala, s'ha confirmat que la tecnologia de metilació multigènica del ctDNA sanguini basada en PCR es pot utilitzar per a la predicció i el seguiment de la recurrència del càncer colorectal amb sensibilitat, puntualitat i rendibilitat, permetent que la medicina de precisió beneficiï més pacients amb càncer. L'estudi es basa en ColonAiQ®, una prova de metilació multigènica per al càncer colorectal desenvolupada per KUNY, el valor de l'aplicació clínica de la qual en el cribratge i diagnòstic precoç ha estat confirmat per un estudi clínic central.
Gastroenterology (IF33.88), la revista internacional més important en el camp de les malalties gastrointestinals el 2021, va publicar els resultats de la recerca multicèntrica de l'Hospital Zhongshan de la Universitat de Fudan, l'Hospital Oncològic de la Universitat de Fudan i altres institucions mèdiques autoritzades conjuntament amb KUNYAN Biological, que van confirmar l'excel·lent rendiment de ColonAiQ® ChangAiQ® en el cribratge precoç i el diagnòstic precoç del càncer colorectal, i van explorar inicialment la seva aplicació potencial en el seguiment del pronòstic del càncer colorectal.
Per validar encara més l'aplicació clínica de la metilació del ctDNA en l'estratificació del risc, l'orientació de les decisions de tractament i el seguiment precoç de la recurrència en el càncer colorectal en estadi I-III, l'equip de recerca va incloure 299 pacients amb càncer colorectal en estadi I-III que es van sotmetre a una cirurgia radical i van recollir mostres de sang a cada punt de seguiment (amb tres mesos de diferència) dins d'una setmana abans de la cirurgia, un mes després de la cirurgia i en la teràpia adjuvant postoperatòria per a les proves dinàmiques de ctDNA en sang.
En primer lloc, es va descobrir que les proves de ctDNA podien predir el risc de recurrència en pacients amb càncer colorectal de manera precoç, tant preoperatòria com postoperatòriament. Els pacients amb ctDNA positiu preoperatori tenien una probabilitat més alta de recurrència postoperatòria que els pacients amb ctDNA negatiu preoperatori (22,0% > 4,7%). Les proves de ctDNA postoperatòries precoços encara preveien el risc de recurrència: un mes després de la resecció radical, els pacients amb ctDNA positiu tenien 17,5 vegades més probabilitats de recurrència que els pacients negatius; l'equip també va descobrir que les proves combinades de ctDNA i CEA milloraven lleugerament el rendiment en la detecció de recurrència (AUC = 0,849), però la diferència no va ser significativa en comparació amb les proves de ctDNA (AUC = 0,839) per si soles. La diferència no va ser significativa en comparació amb el ctDNA sol (AUC = 0,839).
L'estadificació clínica combinada amb els factors de risc és actualment la base principal per a l'estratificació del risc dels pacients amb càncer, i en el paradigma actual, un gran nombre de pacients encara presenten recidives [4], i hi ha una necessitat urgent de millors eines d'estratificació, ja que el sobretractament i l'infratractament coexisteixen a la clínica. A partir d'això, l'equip va classificar els pacients amb càncer colorectal en estadi III en diferents subgrups basats en l'avaluació del risc de recurrència clínica (alt risc (T4/N2) i baix risc (T1-3N1)) i el període de tractament adjuvant (3/6 mesos). L'anàlisi va trobar que els pacients del subgrup d'alt risc de pacients amb ctDNA positiu tenien una taxa de recurrència més baixa si rebien sis mesos de teràpia adjuvant; en el subgrup de baix risc de pacients amb ctDNA positiu, no hi va haver cap diferència significativa entre el cicle de tractament adjuvant i els resultats dels pacients; mentre que els pacients amb ctDNA negatiu tenien un pronòstic significativament millor que els pacients amb ctDNA positiu i un període lliure de recurrència postoperatori (RFS) més llarg; Càncer colorectal en estadi I i en estadi II de baix risc. Tots els pacients amb ctDNA negatiu no van tenir cap recurrència en dos anys; per tant, s'espera que la integració del ctDNA amb les característiques clíniques optimitzi encara més l'estratificació del risc i predigui millor la recurrència.
Figura 1. Anàlisi de ctDNA plasmàtic a POM1 per a la detecció precoç de la recurrència del càncer colorectal
Altres resultats de les proves dinàmiques de ctDNA van mostrar que el risc de recurrència era significativament més alt en pacients amb proves dinàmiques de ctDNA positives que en pacients amb ctDNA negatiu durant la fase de seguiment de la recurrència de la malaltia després del tractament definitiu (després de cirurgia radical + teràpia adjuvant) (Figura 3ACD), i que el ctDNA pot indicar una recurrència tumoral fins a 20 mesos abans que les proves d'imatge (Figura 3B), oferint la possibilitat de detecció precoç de la recurrència de la malaltia i una intervenció oportuna.
Figura 2. Anàlisi de ctDNA basada en una cohort longitudinal per detectar la recurrència del càncer colorectal
"Un gran nombre d'estudis de medicina translacional sobre el càncer colorectal lideren la disciplina, especialment les proves de MRD basades en ctDNA demostren un gran potencial per millorar el maneig postoperatori dels pacients amb càncer colorectal, ja que permeten l'estratificació del risc de recurrència, guien les decisions de tractament i el seguiment precoç de la recurrència."
L'avantatge d'escollir la metilació de l'ADN com a nou marcador de MRD respecte a la detecció de mutacions és que no requereix la seqüenciació del genoma complet dels teixits tumorals, s'utilitza directament per a anàlisis de sang i evita resultats falsos positius a causa de la detecció de mutacions somàtiques originades per teixits normals, malalties benignes i hematopoesi clonal.
Aquest estudi i altres estudis relacionats confirmen que les proves de MRD basades en ctDNA són el factor de risc independent més important per a la recurrència del càncer colorectal en estadis I-III i es poden utilitzar per ajudar a guiar les decisions de tractament, incloent-hi "l'escalada" i la "disminució" de la teràpia adjuvant. La MRD és el factor de risc independent més important per a la recurrència després de la cirurgia per al càncer colorectal en estadis I-III.
El camp de la MRD està evolucionant ràpidament amb una sèrie d'assajos innovadors, altament sensibles i específics basats en l'epigenètica (metilació de l'ADN i fragmentòmica) i la genòmica (seqüenciació dirigida ultraprofunda o seqüenciació del genoma complet). Esperem que ColonAiQ® continuï organitzant estudis clínics a gran escala i pugui convertir-se en un nou indicador de proves de MRD que combini accessibilitat, alt rendiment i assequibilitat, i que pugui ser àmpliament utilitzat en la pràctica clínica rutinària.
Referències
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Detecció precoç de la malaltia residual molecular i estratificació del risc per al càncer colorectal en estadis I a III mitjançant la metilació de l'ADN tumoral circulant. JAMA Oncol. 2023, 20 d'abril.
[2] «La càrrega de la malaltia del càncer colorectal en la població xinesa: ha canviat en els darrers anys?», Revista Xinesa d'Epidemiologia, vol. 41, núm. 10, octubre de 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Seqüenciació de nova generació dirigida d'ADN tumoral circulant per al seguiment de la malaltia residual mínima en el càncer de còlon localitzat. Ann Oncol. 1 de novembre de 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refinament de la teràpia adjuvant per al càncer de còlon no metastàtic, nous estàndards i perspectives. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Data de publicació: 28 d'abril de 2023
Configuració de privadesa